Τον Απρίλιο του 1973, η Anjelica Houston παρευρέθηκε στο πάρτι γενεθλίων του Jack Nicholson στο σπίτι του στο Mulholland Drive στο Λος Άντζελες. Όπως περιγράφει η ίδια στα απομνημονεύματά της Watch Me, αυτή και ο Jack χόρευαν για ώρες και έπειτα πέρασε τη νύχτα με τον ηθοποιό.
Μετακόμισαν μαζί λίγο αργότερα, ενώ ο Nicholson γύριζε το Chinatown. Αλλά μετά από χρόνια που πέρασε περισσότερο γνωστή ως «η κοπέλα του Nicholson» ή «η κόρη του John Huston», η Huston αποφάσισε να κάνει δικό της όνομα, ξεχωριστά από αυτό των ανδρών της ζωής της.
Μετά από ένα σοβαρό τροχαίο ατύχημα το 1980, η Huston μετακόμισε από το σπίτι του Νίκολσον, αγόρασε το δικό της σπίτι και γράφτηκε σε μαθήματα υποκριτικής. «Είχα μια καλή ζωή ζώντας με τον Jack Nicholson», είπε στους New York Times το 1985, «αλλά ήταν απαραίτητο να αφαιρέσω τον εαυτό μου από το περιβάλλον μιας καριέρας σαν αυτή που είχε. Δεν είχα ζήσει ποτέ μόνη μου. Δεν ήξερα καν πώς μου άρεσε ο καφές μου το πρωί.''
Η Huston ήταν επίσης απογοητευμένη από τους αυθαίρετους περιορισμούς που της επέβαλε ο Nicholson. Της είπε, μέσω τρίτων, να μην σχεδιάζει στα τηλεφωνικά μπλοκ στο σπίτι τους. «Γιατί δεν μπορώ να ζωγραφίσω στα τηλεφωνικά μπλοκ στο σπίτι μου?!» είπε στην Guardian. «Αυτά είναι τα πράγματα που προκύπτουν όταν μετακομίζεις με έναν άντρα με κάποια φήμη. Έχουν ανθρώπους γύρω τους για να κάνουν πράγματα γι 'αυτούς, οπότε δεν είναι καν ότι θα μπορούσα να ταιριάξω στο ρόλο της νοικοκυράς ή ακόμα και της ...γλάστρας. Δεν υπήρχε κανένας ρόλος, παρά μόνο να είμαι στο πλευρό του».
Το ζευγάρι είχε μια ταραχώδη, ξέφρενη σχέση που διήρκησε από το 1973 έως το 1990. Παρά το γεγονός ότι αναφέρθηκε στην Anjelica Huston ως τον έρωτα της ζωής του το 1980, ο Jack Nicholson ήταν επίμονα άπιστος, ενώ τελικά άφησε έγκυο την ηθοποιό Rebbeca Brousard το 1989 ενώ αυτός και η Huston ήταν ακόμα μαζί. Αυτό οδήγησε στην πλήρη διάλυση της σχέσης τους, όμως παρέμειναν φίλοι ο ένας για τον άλλον, πρωταγωνιστώντας μάλιστα μαζί στο δράμα του Sean Pen το 1995, The Crossing Guard.